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接觸病菌後二至四星期,於性器官出現不痛的潰瘍,男性很容易察覺,女性則可能隱藏在陰道內,需經由醫生檢查才發現。無論醫治與否,潰瘍會自然癒合,但病菌仍然隱藏體內,因此會給患者一個痊癒的假像。
出現不痛的潰瘍後的六至八星期,患者會有廣泛及對稱的皮膚疹,手掌和腳掌亦可能受到影響。患者會感到疲倦、發燒、淋巴腫脹、脫髮、黏膜破損或出現疣狀病變,然而這些徵狀會逐漸自動消失。
患者可能全無病徵病狀,要透過驗血才知道自己感染梅毒。
在數年到數十年後,晚期的徵狀會因病菌影響心臟、眼睛、中樞神經等系統而出現。